藥品名稱

商品名稱：諾維樂
通用名稱：碳酸司維拉姆片
英文名稱：SevelamerCarbonateTablets
漢語拼音：TanSuanSiWeiLaMuPian

成分

本品主要成份：碳酸司維拉姆 化學名稱：聚（丙烯胺-共-N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羥基丙烷）碳酸鹽 化學結構式： a，b=伯胺基團數（a+b=9） c=交聯基團數（c=1） m=很大的數目，以表示延伸的聚合物網狀結構 分子式： 碳酸司維拉姆是一個高度交聯的聚合物，分子式表示如下： (C3H7N·nH2CO3)810z(C9H18N2O·nH2CO3)95z(其中z是一個很大的數字) 分子量： 碳酸司維拉姆是一種大小不等的高度交聯聚合物，每個微粒都可視作一個分子。因此，分子量等于顆粒本身的重量。由于微粒密度與粒徑大小無關，微粒重量與粒徑成比例。因此，交聯聚合物的分子量分布是粒徑分布的函數。

性狀

本品為白色至類白色橢圓形薄膜衣片。

適應癥

本品用于控制正在接受透析治療的慢性腎臟?。–KD）成人患者的高磷血癥。

規(guī)格

0.8g

用量用法

劑量 起始劑量 本品的推薦起始劑量為每次0.8g或1.6g，每日三次，隨餐服藥。具體劑量根據臨床需要和患者血清磷水平確定（表1）。 表1：透析患者中的起始劑量 劑量調整： 必須監(jiān)測血清磷水平，并根據血清磷水平達標情況決定是否需要調整劑量。劑量調整的間隔為2-4周，每次劑量調整的幅度為0.8g（每餐劑量增加一片），直至達到可接受的血清磷水平。此后則定期進行監(jiān)測。 用藥方法 藥片應完整吞服，并且在服用前不應壓碎、咀嚼或者打成碎片。

不良反應

·臨床試驗經驗 關于本品的安全性數據較少。但考慮到本品活性成分與鹽酸司維拉姆的活性成分相同，兩種藥物的不良反應特征應該相似。同時，在一項血液透析患者參加的交叉研究中，治療持續(xù)8周并且兩組之間無清洗期的情況下，碳酸司維拉姆片劑組發(fā)生的不良反應與鹽酸司維拉姆組相似。 幾項臨床試驗對司維拉姆（碳酸或鹽酸鹽）的安全性進行了研究，試驗包括969例血液透析患者，治療持續(xù)時間4周至50周（724例患者使用鹽酸司維拉姆治療，245例患者使用碳酸司維拉姆治療），97例腹膜透析患者治療持續(xù)時間為12周（均使用鹽酸司維拉姆治療）。 與司維拉姆可能或很可能相關的最頻繁發(fā)生的（≥5％患者）不良反應均為胃腸系統(tǒng)疾?。ò聪到y(tǒng)器官分類）。這些不良反應的嚴重程度大部分為輕度到中度。這些試驗中，與司維拉姆可能或很可能相關的不良反應數據按發(fā)生頻率列出如下。報告的發(fā)生率被分為十分常見（≥1/10）、常見（≥1/100，<1/10）、偶見（≥1/1000，<1/100）、罕見（≥1/10000，<1/1000）、十分罕見（<1/10000）和未知（根據現有數據無法評估）。 上市后經驗：在批準上市后，使用司維拉姆治療的患者中，報告了如下不良反應：瘙癢、皮疹、腸梗阻、腸阻塞/不完全腸阻塞和腸道穿孔。

禁忌

1.對本品任何成分過敏者禁用； 2.禁用于低磷血癥患者； 3.禁用于腸梗阻患者。

注意事項

在患有以下疾病的患者中尚未確定本品的安全性和有效性： ·吞咽困難 ·吞咽障礙 ·重度胃腸功能紊亂，包括未經治療的或嚴重的胃輕癱、胃內容物滯留，或者腸道運動異常或不規(guī)律 ·活動性炎癥性腸病 ·胃腸道大手術 因此，在上述患者中應慎用本品。 腸梗阻和腸阻塞/不完全腸阻塞 使用鹽酸司維拉姆治療的過程中，在罕見的病例中觀察到腸梗阻和腸閉塞/不完全腸閉塞。鹽酸司維拉姆與碳酸司維拉姆的活性成份相同。初期的癥狀可能是便秘。使用本品進行治療時，便秘患者應密切監(jiān)測。在發(fā)生重度便秘或其他胃腸道癥狀的患者中，應重新評估是否采用本品進行治療。 脂溶性維生素 根據飲食攝入和患者所患疾病的嚴重性，慢性腎臟?。–KD）患者體內的維生素A、D、E和K水平可能較低。不能排除本品可能結合攝入食物中含有的脂溶性維生素。在不攝入補充維生素但服用本品的患者中，應定期監(jiān)測血清維生素A、D、E和K的水平。推薦在必要時服用維生素補充劑。在進行腹膜透析的患者中，建議監(jiān)測脂溶性維生素和葉酸，因為在一項臨床試驗的腹膜透析患者中，未測定維生素A、D、E和K的水平。 葉酸缺乏 目前的數據尚不充分，不能排除本品長期治療期間有發(fā)生葉酸缺乏的可能性。 低鈣血癥/高鈣血癥 慢性腎臟病（CKD）患者可能會發(fā)生低鈣血癥或高鈣血癥。本品不含任何鈣成份。因此，應定期監(jiān)測血清鈣水平，必要時補充鈣元素。 代謝性酸中毒 慢性腎臟病患者有可能發(fā)生代謝性酸中毒。因此應對血清碳酸氫鹽和氯水平進行監(jiān)測。 腹膜炎 進行透析的患者有發(fā)生透析相關的感染風險。腹膜炎是進行腹膜透析患者的一種已知并發(fā)癥，在一項以鹽酸司維拉姆進行的臨床試驗中，與對照組比較，司維拉姆組中報告的腹膜炎病例數大大增加。進行腹膜透析的患者應進行嚴密監(jiān)測，以確保無菌技術的正確應用，對腹膜炎相關的任何體征和癥狀應進行快速確認和管理。 吞咽困難和窒息 曾有服用碳酸司維拉姆片出現吞咽困難或食道藥片滯留的罕見報道，個別患者需要住院或干預治療。大多數這些患者都伴有吞咽困難或食道異常的癥狀。對于吞咽困難的患者，服用碳酸司維拉姆時應慎重。 抗心律失常和抗癲癇藥品 向同時服用抗心律失常藥物和抗癲癇藥物的患者開具本品處方時，應特別謹慎（見[藥物相互作用]）。 甲狀腺機能減退 對于同時服用碳酸司維拉姆和左旋甲狀腺素的甲狀腺功能減退患者，應密切監(jiān)測甲狀腺刺激激素（TSH）的水平和甲狀腺功能減退的征象。（見[藥物相互作用]）。 長期慢性治療 在一項為期一年的臨床試驗中，沒有發(fā)現本品蓄積的任何證據。然而，并不能完全排除長期慢性治療（>1年）過程中發(fā)生本品吸收和蓄積的可能性（見[藥代動力學]）。 甲狀旁腺功能亢進 本品不適用于控制甲狀旁腺功能亢進。在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的患者中，本品應在多種治療途徑應用的前提下使用，包括鈣補充劑，1，25-二羥基維生素D3，或者其類似物的一種，以降低全段甲狀旁腺激素（iPTH）的水平。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠: 尚未有司維拉姆用于妊娠婦女的任何數據。動物研究顯示，給予大鼠高劑量司維拉姆時可出現一些生殖毒性（見[藥理毒理]）。研究還顯示，司維拉姆可以降低幾種維生素的吸收，包括葉酸（見[藥理毒理]），但對人類的潛在風險尚不清楚，故應慎用。如果確實需要，只有在對母親和胎兒的獲益明顯大于對胎兒的潛在風險時，才可考慮在妊娠期間使用本品。 哺乳期婦女： 尚不清楚司維拉姆能否在人類乳汁中分泌。根據司維拉姆不吸收的特點推測，本品不太可能在乳汁中分泌。但仍應在充分權衡母乳喂養(yǎng)對嬰兒的益處以及本品對母親的獲益和潛在風險，再決定是否繼續(xù)/停止母乳喂養(yǎng)，或者繼續(xù)/停止本品治療。 生育力： 尚未有司維拉姆對生育力影響的任何數據。動物試驗表明，根據相對體表面積比較，以人類等效劑量（最大臨床試驗劑量13g/天）的2倍應用時，司維拉姆未能損害雄性和雌性大鼠的生育能力。

兒童用藥

尚未確定本品在年齡低于18歲的兒童中應用的安全性和有效性，故不推薦本品用于年齡低于18歲的兒童。

老年用藥

本品臨床試驗未入選足夠數量的年齡≥65歲的受試者，所以尚未確定他們的反應是否與年輕受試者不同。其它臨床經驗報道未發(fā)現老年和年輕患者在對藥物的反應上存在差異?？傊瑧斏鬟x擇老年患者的劑量，通常從最低劑量開始。

藥用相互作用

在人體藥物相互作用研究中，對碳酸司維拉姆與華法林和地高辛的藥物間相互作用進行了研究。對鹽酸司維拉姆（含有與碳酸司維拉姆相同活性成分）與環(huán)丙沙星、地高辛、華法林、依那普利、美托洛爾和鐵劑的相互作用進行了研究。 ·環(huán)丙沙星 在一項有15位健康受試者的試驗中，同時服用單劑量2.8g的鹽酸司維拉姆可使環(huán)丙沙星的生物利用度降低約50％。因此，本品不能與環(huán)丙沙星同時服用。 ·地高辛 19位健康受試者接受2.4g鹽酸司維拉姆，每日三次，隨餐服用，共2天，司維拉姆未改變單劑量地高辛的藥代動力學。 18名健康受試者接受9.6g碳酸司維拉姆，每日一次，隨餐服用，司維拉姆未改變單劑量地高辛的藥代動力學。 ·華法林 14位健康受試者接受2.4g的鹽酸司維拉姆，每日三次，隨餐服用，共2天，司維拉姆未改變單劑量華法林的藥代動力學。 14名健康受試者接受9.6g碳酸司維拉姆，每日一次，隨餐服用，司維拉姆未改變單劑量華法林的藥代動力學。 ·依那普利 28位健康受試者接受2.4g單劑量的鹽酸司維拉姆，鹽酸司維拉姆未改變單劑量依那普利的藥代動力學。 ·美托洛爾 31位健康受試者接受2.4g單劑量的鹽酸司維拉姆，鹽酸司維拉姆未改變單劑量美托洛爾的藥代動力學。 ·鐵劑 23位健康受試者接受2.8g單劑量的鹽酸司維拉姆，鹽酸司維拉姆未改變單劑量200mg干硫酸亞鐵片劑中鐵離子的吸收。 ·其它聯合用藥治療 尚未獲得關于避免碳酸司維拉姆與大多數聯合用藥相互作用的經驗數據。碳酸司維拉姆上市后，曾有在同時接受鹽酸司維拉姆和左旋甲狀腺素的患者中促甲狀腺激素（TSH）指標升高的報道，但極為罕見。需監(jiān)測接受這兩種藥物的患者TSH的血清水平和甲狀腺功能減退的征象。 當某種口服藥的生物利用度降低對其安全性和療效會產生顯著臨床影響時，沒有適用于所有藥物的給藥方案信息。然而，應至少在服用碳酸司維拉姆前一小時或服用碳酸司維拉姆后三小時服用該藥，并監(jiān)測該藥物的血藥濃度。 臨床試驗中，將服用抗心律失常藥物控制心律失常和服用抗癲癇藥物控制癲癇障礙的患者從研究中排除。因此，對于同時服用此類藥物的患者給予碳酸司維拉姆時，應特別謹慎。 在器官移植患者中，當與本品同時應用時，觀察到環(huán)孢素、麥考酚酸莫酯和他克莫司的血藥濃度降低，但沒有觀察到相關臨床后果（即移植排斥）。但尚不能排除藥物相互作用的可能性，故在這些藥物同時使用時及本品停藥后，應考慮對環(huán)孢素、麥考酚酸莫酯和他克莫司的血藥濃度進行定期監(jiān)測。

藥物過量

尚未報道患者過量服用碳酸司維拉姆或鹽酸司維拉姆的情況。 健康志愿者服用鹽酸司維拉姆（與碳酸司維拉姆活性成分相同）最大劑量14g/天，連續(xù)8天，未見不良反應出現。在接受透析的慢性腎臟疾?。–KD）患者中，碳酸司維拉姆的最大研究劑量為14g，鹽酸司維拉姆為13g。由于司維拉姆不被吸收，因此全身毒性風險很低。

臨床試驗

司維拉姆控制透析慢性腎臟疾?。–KD）患者的血清磷水平主要由碳酸鹽與磷酸結合的作用所確定。有6項臨床試驗采用了鹽酸司維拉姆，2項臨床試驗采用了碳酸司維拉姆。鹽酸司維拉姆試驗包括1項雙盲、安慰劑對照的兩周試驗（司維拉姆組N=24）；2項開放、無對照的8周試驗（司維拉姆組N=220）和3項陽性藥物對照、開放試驗，治療期為8～52周試驗（司維拉姆組N=256）。碳酸司維拉姆研究包括一個在接受血液透析患者中進行的有兩個8周治療期，使用碳酸司維拉姆片劑（N=79）的雙盲、陽性藥物對照、交叉試驗，以及一個在中國血液透析患者中進行的為期8周、雙盲、安慰劑對照試驗。以下描述了4項陽性藥物對照試驗（1項碳酸司維拉姆試驗和3項鹽酸司維拉姆試驗）和1項碳酸司維拉姆的安慰劑對照試驗。 ·碳酸司維拉姆0.8g片劑和鹽酸司維拉姆0.8g片劑的交叉試驗 79例接受血液透析的慢性腎臟疾?。–KD）5期患者在先進入為期5周的鹽酸司維拉姆預治療后，隨機接受碳酸司維拉姆0.8g片劑和鹽酸司維拉姆0.8g片劑，各8周，兩種藥物治療之間無藥物洗脫期。按克換克原則，根據預治療期間鹽酸司維拉姆的劑量來確定交叉期的試驗劑量。在兩個交叉期結束時，血磷水平相似。在兩個治療組中，實際平均每日劑量為6g/天，隨餐服用。39名完成研究交叉期的患者入選為期2周的洗脫期，在此期間，患者不得服用任何磷結合劑；本試驗證實了司維拉姆的活性。 ·在中國血液透析患者中，碳酸司維拉姆與安慰劑的平行試驗 在一個雙盲、安慰劑對照試驗中，205名在為期2周磷結合劑洗脫期后出現高磷血癥（血清磷水平>1.78mmol/L[5.5mg/dL]）的中國血液透析患者隨機接受為期8周的碳酸司維拉姆（N=135）或安慰劑（N=70）治療。與安慰劑相比，碳酸司維拉姆可顯著降低血清磷水平（碳酸司維拉姆與安慰劑，分別降低了0.69mmol/L[2.12mg/dL]與0.06mmol/L[0.20mg/dL]，p<0.0001）。碳酸司維拉姆平均處方日劑量為4.5g/天（范圍為2.4~9.6g/天）。 ·在血液透析患者中，鹽酸司維拉姆與陽性藥物對照的交叉試驗 84位正接受血液透析的慢性腎臟疾病（CKD）患者在先接受為期兩周的磷結合劑清除后出現高磷血癥（血清磷>1.94mmol/L[6.0mg/dL]）時，隨機入組交叉試驗接受鹽酸司維拉姆和陽性對照藥物，各8周。通過兩周使用磷結合劑的洗脫期將治療期分開?；颊咂鹗贾委煘槊咳杖危S餐服用。每個8周治療過程中，在三個不同的時間點，鹽酸司維拉姆的劑量可逐漸增加以控制血清磷，對照的陽性藥物劑量也可隨之改變以控制血清磷水平。兩種治療均可使血清磷均值顯著降低約0.65mmol/L(2mg/dL)（表2）。 表2.基線和終點的血清磷均值（mmol/L[mg/dL]） 應答分布可參見圖1。鹽酸司維拉姆與陽性對照的分布相似。在兩個治療組中，應答中位值為血清磷水平大約下降0.65mmol/L[2mg/dL]。大約50％的受試者的血磷水平下降0.32mmol/L[1mg/dL]至0.97mmol/L[3mg/dL]。 圖1與基線相比，血清磷下降不小于X軸數值的患者百分比（Y軸）（mg/dL） *將mg/dL轉化為mmol/L，可乘以0.3229 在治療結束時，鹽酸司維拉姆的平均每日劑量為4.9g（范圍為0.0～12.6g）。 ·在血液透析患者中，鹽酸司維拉姆與以鈣離子為基礎的磷酸結合劑的比較 200例正接受血液透析的慢性腎臟疾?。–KD）患者在先接受為期兩周的磷結合劑洗脫后出現高磷血癥（血清磷>1.78mmol/L[5.5mg/dL]）時，隨機入組接受鹽酸司維拉姆0.8g片劑（N=99）或以鈣離子為基礎的磷結合劑（N=101）。第52周采用末次觀測值結轉的方法，結果顯示司維拉姆和鈣劑均可顯著降低血清磷均值（表3）。 表3.基線血清磷（mmol/L[mg/dL]）和鈣磷乘積的均值到治療終點的變化 61％的鹽酸司維拉姆患者和73％的對照患者完成了全部52周治療。 圖2為完成試驗者的血清磷相對于基線期變化的曲線，顯示可接受持續(xù)治療的患者的應答持久性。 圖2.與基線相比，完成52周治療的患者血清磷變化均值* *將mg/dL轉化為mmol/L，可乘以0.3229 在治療結束時，平均每日鹽酸司維拉姆劑量為6.5g（范圍為0.8～13g）。 ·在腹膜透析患者中，鹽酸司維拉姆與陽性對照的比較 143位正接受腹膜透析的患者在先接受為期兩周的磷結合劑洗脫清除后出現高磷血癥（血清磷>1.78mmol/L[5.5mg/dL]）時,隨機入組接受12周開放的鹽酸司維拉姆（N=97）或醋酸鈣（N=46）治療。治療結束時的平均每日鹽酸司維拉姆劑量為5.9g（范圍為0.8～14.3g）。司維拉姆組中13位患者（14％）和陽性對照組中9位患者（20％）退出試驗，主要原因是胃腸道不良反應。鹽酸司維拉姆組的血清磷變化（從基線的2.42mmol/L[7.5mg/dL]下降了0.52mmol/L[1.6mg/dL]）有統(tǒng)計學顯著性(p<0.001)，與陽性對照組相似。

藥理毒理

藥理作用 碳酸司維拉姆為一種非吸收磷酸結合交聯聚合體，不含鈣或其它金屬；含多個胺根，各通過一個碳原子連接到聚合體主鏈上。胺根以質子化形式存在于腸道中，并通過離子鍵和氫鍵與磷酸分子相互作用。碳酸司維拉姆通過結合消化道中的磷酸根并降低其吸收，可降低血清中的磷酸根濃度。 除對血清磷酸水平的影響外，鹽酸司維拉姆可結合膽汁酸。用離子交換樹脂結合膽汁酸是一種已證實的降低血液膽固醇的方法。由于司維拉姆結合膽汁酸，可能會干擾正常脂肪吸收，因而可降低脂溶性維生素如A、D和K的吸收。 毒理研究 遺傳毒性： 在代謝活化條件下，鹽酸司維拉姆體外哺乳動物染色體畸變試驗結果陽性。鹽酸司維拉姆Ames試驗結果為陰性。 生殖毒性： 雌性大鼠在交配前14天至妊娠經口給藥，雄性大鼠交配前28天經口給藥，未見鹽酸司維拉姆對雄性或雌性大鼠生育力的明顯影響，最大耐受劑量為4.5g/kg/天（人等效劑量相當于臨床試驗最大劑量13g的3倍）。 大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，鹽酸司維拉姆劑量達1.5g/kg/天、4.5g/kg/天（人等效劑量分別相當于最大臨床試驗劑量13g或相當于其3-4倍），可見胎仔骨化減少或不規(guī)則骨化，可能是脂溶性維生素D的吸收減少所致。妊娠家兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，鹽酸司維拉姆劑量達1000mg/kg/天(人等效劑量相當于最大臨床試驗劑量的2倍)，可見胚胎早期吸收增加。 致癌性： 大鼠摻食法給予鹽酸司維拉姆達3g/kg/天（人等效劑量相當于最大臨床試驗劑量13g的2倍），雄性大鼠膀胱移行細胞乳頭狀瘤的發(fā)生率增加。小鼠摻食法給予鹽酸司維拉姆達9g/kg/天（人等效劑量相當于最大臨床試驗劑量的3倍），未見腫瘤發(fā)生率明顯增加。

藥代動力學

尚未進行碳酸司維拉姆的藥代動力學試驗。鹽酸司維拉姆含有與碳酸司維拉姆相同的活性成分，曾采用C鹽酸司維拉姆進行藥代動力學試驗，以16例健康男性和女性受試者為研究對象，結果顯示，鹽酸司維拉姆沒有全身吸收。尚未對腎臟疾病患者進行吸收試驗研究。

批準文號

進口藥品注冊證號H20130384 進口藥品分包裝批準文號：國藥準字J20130160

包裝

高密度聚乙烯瓶配有聚丙烯瓶蓋和鋁箔封口墊片包裝，30片/瓶，180片/瓶

貯藏

密封，在30℃以下干燥處保存。

有效期

36個月

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20150421

生產企業(yè)

公司名稱：GenzymeEuropeB.V. 公司地址：Gooimeer10,NL-1411DDNaarden,TheNetherlands 企業(yè)名稱：GenzymeIrelandLimited 生產地址：IDAIndustrialPark,OldKilmeadenRoad,Waterford,Ireland 分包裝企業(yè)名稱：賽諾菲（杭州）制藥有限公司