藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：布南色林片商品名：洛珊
英文名稱(chēng)：BlonanserinTablets
漢語(yǔ)拼音：BunanselinPian

成分

化學(xué)名稱(chēng)：2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫-環(huán)辛[b]吡啶分子式：C23H3oFN3分子量：367.50

性狀

本品為白色片

適應(yīng)癥

精神分裂癥

規(guī)格

4mg

用法用量

一般成人的初始劑量為每次4mg,每日兩次，餐后口服。根據(jù)患者的年齡及癥狀，可適當(dāng)增減劑量，維持劑量為每日8~16mg，每日劑量不應(yīng)超過(guò)24mg。與用法、用量相關(guān)的注意事項(xiàng)：（1）本品的吸收容易受到食物的影響。由于本品的有效性及安全性是在餐后服用的條件下進(jìn)行的確證，因此應(yīng)指導(dǎo)患者餐后服藥。（與餐后服藥相比較，空腹服藥的吸收率較低，藥效有可能下降。另外，如從空腹服藥轉(zhuǎn)為餐后服藥，可能會(huì)導(dǎo)致血藥濃度大幅上升。該點(diǎn)請(qǐng)參考[藥代動(dòng)力學(xué)]及[臨床試驗(yàn)]。）（2）應(yīng)謹(jǐn)慎觀(guān)察患者對(duì)藥物的反應(yīng)以調(diào)節(jié)用藥量，本品用藥量應(yīng)控制在最低必要水平。

禁忌

下列患者禁止使用本品（1）處于昏迷的患者（可能導(dǎo)致昏迷惡化）。（2）處于如巴比妥酸衍生物等中樞神經(jīng)抑制劑強(qiáng)烈作用下的患者（會(huì)增強(qiáng)中樞神經(jīng)抑制作用）。（3）正在服用腎上腺素、唑類(lèi)抗真菌藥（伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑、氟康唑、磷氟康唑）或人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑（利托那韋、茚地那韋、洛匹那韋和利托那韋合用制劑、奈非那韋、沙奎那韋、達(dá)蘆那韋、阿扎那韋、呋山那韋）、替拉瑞韋、可比司他的患者（參考[藥物相互作用]）。（4）對(duì)于本品的成分有既往過(guò)敏史的患者。

注意事項(xiàng)

1.慎重用藥（對(duì)于下列患者應(yīng)慎重用藥）患有或可能患有心血管系統(tǒng)疾病或低血壓的患者（可能會(huì)導(dǎo)致血壓暫時(shí)降低）。帕金森病患者（可能會(huì)導(dǎo)致錐體外系癥狀?lèi)夯?。癲癇等驚厥性疾病患者或者有既往病史的患者（可能會(huì)導(dǎo)致驚厥閾值降低）。有既往自殺未遂或者有自殺想法的患者（可能會(huì)導(dǎo)致癥狀?lèi)夯?。肝臟疾病患者（可能會(huì)導(dǎo)致血藥濃度升高）。糖尿病患者或有既往病史的患者、有糖尿病家族史、高血糖、肥胖等糖尿病危險(xiǎn)因素的患者（可能會(huì)導(dǎo)致血糖升高）。老年患者（參考[老年用藥]）。藥物性超敏反應(yīng)患者。伴有脫水、營(yíng)養(yǎng)不良癥狀等身體衰弱的患者（容易導(dǎo)致抗精神病藥惡性綜合征）。2.重要基本注意事項(xiàng)（1）本品可能導(dǎo)致嗜睡、注意力下降、精神不集中、反射運(yùn)動(dòng)能力降低等，因此服用本品的患者應(yīng)注意不要進(jìn)行駕駛等伴有危險(xiǎn)的機(jī)械操作。（2）可能出現(xiàn)興奮狀態(tài)、夸大、敵意等精神分裂癥陽(yáng)性癥狀?lèi)夯虼酥委煏r(shí)應(yīng)注意觀(guān)察患者，如有惡化，應(yīng)采取更換其它療法等適當(dāng)?shù)奶幹?。?）由于本品的代謝容易受肝藥酶影響，可能導(dǎo)致血藥濃度大幅上升，因此對(duì)于正在服用CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如唑類(lèi)抗真菌藥、HIV蛋白酶拮抗藥等）的患者，不能給予本品（參考[藥物相互作用]）。另外，對(duì)于肝臟疾病患者（參考“慎重用藥”）及老年患者（參考[老年用藥]），以及與具有CYP3A4抑制作用的藥物合并用藥的患者，可能出現(xiàn)血藥濃度升高的情況，因此應(yīng)在密切觀(guān)察患者的基礎(chǔ)上慎重用藥。（4）服用本品可導(dǎo)致血糖升高，另外有報(bào)道表明，同類(lèi)藥品可導(dǎo)致高血糖及糖尿病惡化、甚至最終出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒及糖尿病昏迷。因此在服用本品的過(guò)程中，應(yīng)注意患者是否出現(xiàn)口渴、煩渴、多尿、尿頻等癥狀。特別是對(duì)于糖尿病患者、有既往病史或者具有糖尿病危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)密切觀(guān)察血糖值的變化（參考"慎重用藥"及"嚴(yán)重不良反應(yīng)（其他抗精神病藥）”）。（5）在向患者給予本品時(shí)，應(yīng)向患者及其家人充分說(shuō)明可能出現(xiàn)第（4）項(xiàng)中所述的不良反應(yīng)，并注意指導(dǎo)患者及其家屬注意如出現(xiàn)口渴、煩渴、多尿、尿頻等的異常，應(yīng)立即停止使用本品并接受醫(yī)師診查（參考"慎重用藥”及“嚴(yán)重不良反應(yīng)（其他抗精神病藥）"）。（6）有報(bào)告表明，抗精神病可能導(dǎo)致肺栓塞、靜脈血栓形成等血栓栓塞，因此對(duì)于具有制動(dòng)狀態(tài)、長(zhǎng)期臥床、肥胖、脫水等危險(xiǎn)因素的患者給藥時(shí)應(yīng)注意觀(guān)察。（參考"嚴(yán)重不良反應(yīng)”）3.使用注意事項(xiàng)對(duì)于PTP包裝（聚氯乙烯硬片/鋁箔）的藥劑，應(yīng)指導(dǎo)患者將藥從PTP藥板中取出后服用。（相關(guān)報(bào)告稱(chēng)，由于患者誤食PTP板，堅(jiān)硬且尖銳的角部剌入食道黏膜，導(dǎo)致穿孔最終發(fā)生縱隔炎等嚴(yán)重的并發(fā)癥。）4.其他注意事項(xiàng)（1）有報(bào)告表明，曾有患者在使用本品進(jìn)行治療的過(guò)程中，發(fā)生原因不明的突然死亡。（2）在國(guó)外實(shí)施的具有與癡呆相關(guān)的精神病癥狀（該適應(yīng)癥未得批準(zhǔn)）的高齡患者為對(duì)象進(jìn)行的17項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，同類(lèi)藥的非典型抗精神病藥給藥組患者的死亡率是安慰劑組患者的1.6~1.7倍。由于本品未進(jìn)行相關(guān)研究，因此尚不能明確其關(guān)聯(lián)性。另外，在國(guó)外進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果表明，典型抗精神病藥與非典型抗精神病藥均與患者死亡率升高具有相關(guān)性。（3）動(dòng)物（犬）試驗(yàn)結(jié)果表明，本品具有止吐作用，因此可能會(huì)使其它藥劑引起的中毒、腸阻塞、腦腫瘤等的嘔吐癥狀變得不明顯。（4）嚙齒類(lèi)動(dòng)物（小鼠、大鼠）104周經(jīng)口給藥的致癌性試驗(yàn)中，小鼠（1mg/kg/日以上）的乳腺腫瘤、垂體瘤以及大鼠（1mg/kg/日）的乳腺腫瘤發(fā)生率均表現(xiàn)出上升趨勢(shì)。這些所見(jiàn)，眾所周知是嚙齒類(lèi)動(dòng)物由于催乳素關(guān)聯(lián)所致的變化。

孕婦及哺乳期婦女用藥

（1）對(duì)于孕婦或可能懷孕的婦女，只有在服用本品的益處大于危險(xiǎn)的情況下才能用藥。（本品在妊娠期間給藥的安全性尚未確立。有報(bào)告稱(chēng)，于妊娠后期給予抗精神病類(lèi)藥品時(shí)，出現(xiàn)了新生兒喂養(yǎng)障礙、嗜睡、呼吸系統(tǒng)疾病、震顫、張力減低、易激惹等戒斷癥狀及錐體外系癥狀。）（2）哺乳期婦女在服用本品期間應(yīng)停止哺乳（動(dòng)物試驗(yàn)（大鼠）結(jié)果表明，本品可從乳汁分泌）。

兒童用藥

本品在18歲以下的兒科人群中的安全有效性尚未確立。

老年用藥

老年患者通常生理功能較弱，容易出現(xiàn)錐體外系癥狀，因此應(yīng)密切觀(guān)察患者狀態(tài)，慎重用藥。

藥物相互作用

本品主要通過(guò)藥物代謝酶CYP3A4代謝（參考[藥代動(dòng)力學(xué)]）。1.合并用藥禁忌2.合并用藥注意事項(xiàng)

藥物過(guò)量

目前尚缺乏藥物過(guò)量的臨床資料。

臨床試驗(yàn)

本品進(jìn)行了以利培酮及氟哌啶醇為對(duì)照藥的雙盲對(duì)照試驗(yàn)。對(duì)受試者分別給予本品（8~24mg）或?qū)φ账帲ɡ嗤??6mg或氟哌啶醇4?12mg），每日2次（早、晚餐后）。最終評(píng)價(jià)時(shí)陽(yáng)性陰性癥狀評(píng)價(jià)量表（PositiveandNegativeSyndromeScale,PANSS）的總分變化、改善率及每日平均給藥量如下所示。在與利培酮的比較試驗(yàn)當(dāng)中，以PANSS總評(píng)分變化（△=-7）作為療效的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)；在與氟哌啶醇的比較試驗(yàn)當(dāng)中，以改善率（△=10％）作為療效的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，試驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了本品相對(duì)于對(duì)照藥的非劣效性。A）平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差共進(jìn)行了三項(xiàng)長(zhǎng)期給藥試驗(yàn)。各試驗(yàn)的改善率的變化情況及最終評(píng)價(jià)時(shí)的改善率如下所示。

藥理毒理

藥理作用布南色林為多巴胺受體及5-羥色胺受體拮抗劑。體外受體結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果顯示，布南色林對(duì)于多巴胺匕受體亞型（D2、D3）及5-HT2A受體表現(xiàn)出親和性。其主要代謝產(chǎn)物N-脫乙基體對(duì)于多巴胺D2受體亞型（D2、D、）及5-HT2A受體也表現(xiàn)出親和性，但對(duì)多巴胺D2受體的親和性?xún)H為布南色林的1/10左右。另外，N-脫乙基體對(duì)于5-HT2c受體及5-HT6受體也表現(xiàn)出親和性。但布南色林及N-脫乙基體對(duì)于腎上腺素α1、組胺H1、蕈毒堿M1等受體的親和性較低。毒理研究遺傳毒性：布南色林Ames試驗(yàn)、CHL/IU細(xì)胞染色體異常試驗(yàn)及小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：大鼠及家兔生殖發(fā)育毒性試驗(yàn)結(jié)果未見(jiàn)布南色林具有致畸性。致癌性：雌雄大鼠連續(xù)104周，每日1次經(jīng)口給予布南色林0.1、0.3及1mg/kg，雌性動(dòng)物的高劑量（1mg/kg/日）組乳腺瘤發(fā)生率升高。另外，雌雄小鼠連續(xù)104周,每日1次經(jīng)口給予布南色林1、3及10mg/kg，雌性動(dòng)物在所有劑量水平下乳腺瘤以及垂體瘤的發(fā)生率升高。在大鼠以及小鼠中觀(guān)察到的這些變化，為多巴胺仏受體阻斷作用的藥物對(duì)嗤齒類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行給藥時(shí)常見(jiàn)的變化，認(rèn)為是由于催乳素分泌亢進(jìn)所導(dǎo)致。依賴(lài)性：布南色林大鼠身體依賴(lài)性試驗(yàn)中未見(jiàn)身體依賴(lài)性的形成。猴胃內(nèi)自身給藥試驗(yàn)中，將布南色林換成替代介質(zhì)后，4只動(dòng)物中有1只出現(xiàn)與強(qiáng)化消除抗拒相似的、一過(guò)性自身給藥次數(shù)增加的現(xiàn)象。但在布南色林的自身給藥期內(nèi)，并未出現(xiàn)可判斷為強(qiáng)化效應(yīng)陽(yáng)性的、自身給藥次數(shù)增加的現(xiàn)象，可以認(rèn)為布南色林導(dǎo)致人體產(chǎn)生藥物依賴(lài)或者藥物濫用的可能性較低。

藥代動(dòng)力學(xué)

1.血藥濃度（1）單次給藥（空腹給藥）（健康成人8例、空腹單次給藥）a）中值（最小值-最大值）b）平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差（2）單次給藥（餐后給藥）餐后給藥時(shí)的Cmax及0-12小時(shí)的藥物濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC0-12）分別是空腹給藥時(shí)的2.68倍及2.69倍。盡管餐后給藥時(shí)的Tmax及平均滯留時(shí)間（MRT）與空腹給藥相比有明顯延長(zhǎng)，但是消除速率常數(shù)（kel）未見(jiàn)差異。（健康成人12例，2mg—次給藥）（3）多次給藥（餐后給藥）（健康成人10例，每次2mg,每天2次（早晚餐后各一次），共10天重復(fù)給藥）a）中值（最小值-最大值）b）平均值±標(biāo)淮偏差（注）本品批準(zhǔn)的單次劑量為4mg起，日劑量一般為8~16mg,最大劑量為24mg。2.吸收率（參考）84％（大鼠）3.血清蛋白結(jié)合率99.7％以上（體外，人血清，10ng/mL~2μg/mL,平衡透析法）4.主要代謝產(chǎn)物及代謝途徑主要代謝產(chǎn)物：N-脫乙基體（體內(nèi)藥理活性：原型藥的1/4.4?1/25）7,8位羥基化物及相應(yīng)的葡醛酸結(jié)合物（參考）腦內(nèi)主要有原型藥及N-脫乙基體（大鼠、犬、猴）。代謝途徑：布南色林主要經(jīng)哌嗪環(huán)N-脫乙基化及N-氧化、環(huán)辛烷環(huán)氧化，此后通過(guò)結(jié)合反應(yīng)或哌嗪環(huán)的開(kāi)環(huán)等廣泛代謝。5.排泄途徑及排泄率排泄途徑：經(jīng)尿及糞便排泄。排泄率：對(duì)于外國(guó)健康成人6例，于早餐2小時(shí)后單次給予C標(biāo)記布南色林4mg,尿中及糞便中檢測(cè)出的放射能分別約為所給予放射能的59％及30％。尿中未發(fā)現(xiàn)原型藥，檢測(cè)出的主要代謝產(chǎn)物為幾種葡醛酸結(jié)合物。另外，糞便中檢測(cè)出少量原型藥（占糞便中放射能的5％以下）。6.代謝酶細(xì)胞色素P-450分子類(lèi)：CYP3A4（原型藥哌嗪環(huán)N-脫乙基化及環(huán)辛烷環(huán)氧化）7.藥物相互作用合并服用紅霉素時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果（健康成人12例，本品2mg于早餐后給藥）a）中值（最小值-最大值）b）平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差c）從本品給藥前7天到本品給藥前1天為止，按1200mg/日（分4次）的劑量，反復(fù)服用紅霉素。此后服用本品時(shí)合并服用紅霉素300mg。合用葡萄柚汁時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果（健康成人12例，本品2mg于早餐后給藥）a）中值（最小值-最大值）b）平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差c）于本品給藥前60分鐘及本品給藥時(shí)，服用200mL葡萄柚汁。（外國(guó)人試驗(yàn)結(jié)果）合并服用酮康唑時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果（健康成年外國(guó)人12例，本品2.5mg于早餐后給藥）a）中值（最小值-最大值）b）平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差c）從本品給藥前7天到本品給藥當(dāng)天為止，按400mg/曰的劑量反復(fù)服用酮康唑。（注）本品批準(zhǔn)的單次劑量為4mg起，日劑量一般為8?16mg，最大劑量為24mg。

貯藏

密封，室溫保存

包裝

PTP包裝（聚氯乙烯硬片/鋁箔）10片/板x1板/盒

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20180146

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170287

生產(chǎn)企業(yè)

住友制藥（蘇州）有限公司