藥品名稱

通用名稱：甲苯磺酸他拉唑帕利膠囊商品名稱：泰澤納/TALZENNA
英文名稱：TalazoparibTosylateCapsules
漢語拼音：JiabenhuangsuanTalazuopaliJiaonang

成份

本品活性成份為甲苯磺酸他拉唑帕利?；瘜W(xué)名稱：(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氫-3H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3-酮4-甲基苯磺酸鹽(1:1)化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C26H22F2N6O4S分子量：552.56輔料：微晶纖維素膠態(tài)二氧化硅共處理物、羥丙甲纖維素空心膠囊（Ⅰ）。

性狀

0.1mg規(guī)格：本品為白色囊帽和白色囊體組成的不透明硬膠囊，囊帽印有黑色“Pfizer”字樣，囊體印有黑色“TLZ0.1”字樣，內(nèi)容物為白色至類白色粉末。0.25mg規(guī)格：本品為乳白色囊帽和白色囊體組成的不透明硬膠囊，囊帽印有黑色“Pfizer”字樣，囊體印有黑色“TLZ0.25”字樣，內(nèi)容物為白色至類白色粉末。0.35mg規(guī)格：本品為乳白色囊帽和乳白色囊體組成的不透明硬膠囊，囊帽印有黑色“Pfizer”字樣，囊體印有黑色“TLZ0.35”字樣，內(nèi)容物為白色至類白色粉末。0.5mg規(guī)格：本品為淺粉色囊帽和白色囊體組成的不透明硬膠囊，囊帽印有黑色“Pfizer”字樣，囊體印有黑色“TLZ0.5”字樣，內(nèi)容物為白色至類白色粉末。

適應(yīng)癥

本品聯(lián)合恩扎盧胺用于HRR基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者。

規(guī)格

按C19H14F2N6O計(jì)：（1）0.1mg（2）0.25mg（3）0.35mg（4）0.5mg

用法用量

患者選擇本品用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌之前，必須采用經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)或其他經(jīng)驗(yàn)證的檢測(cè)方法確認(rèn)患者存在HRR基因突變（ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2或RAD51C）。（參見適應(yīng)癥、臨床試驗(yàn)）。推薦劑量本品聯(lián)合恩扎盧胺使用，推薦劑量為0.5mg，每日口服一次，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。恩扎盧胺的推薦給藥劑量請(qǐng)參閱恩扎盧胺藥品說明書。接受本品和恩扎盧胺治療的患者還應(yīng)同時(shí)接受促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物治療或應(yīng)已接受雙側(cè)睪丸切除術(shù)。給藥本品在進(jìn)餐或空腹時(shí)均可服用。整粒吞服，請(qǐng)勿打開或溶解膠囊。若患者出現(xiàn)嘔吐或漏服一劑本品，應(yīng)在下一次給藥時(shí)繼續(xù)服用推薦劑量。針對(duì)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整為控制不良反應(yīng)，根據(jù)嚴(yán)重程度和臨床表現(xiàn)，可考慮減量或中斷治療。劑量減少建議見表1。如果需要減少劑量三次以上，應(yīng)停止使用本品治療。肝損害肝損害患者建議無需調(diào)整劑量（參見臨床藥理）。腎損害對(duì)于中度(CLcr30–59mL/min)和重度(CLcr15–29mL/min)腎損害患者應(yīng)降低本品推薦劑量。對(duì)于重度腎損害患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)是否增加，并根據(jù)建議針對(duì)不良反應(yīng)調(diào)整劑量。對(duì)于輕度腎損害(CLcr60–89mL/min)患者，建議無需調(diào)整劑量。目前尚未在需要血液透析的患者中進(jìn)行本品的研究。腎損害患者的推薦劑量對(duì)于中度腎損害(CLcr30-59mL/min)患者，本品聯(lián)合恩扎盧胺使用，推薦劑量為0.35mg，每日口服一次。對(duì)于重度腎損害(CLcr15-29mL/min)患者，本品聯(lián)合恩扎盧胺使用，推薦劑量為0.25mg，每日口服一次。兒童及青少年尚無兒童或青少年人群使用經(jīng)驗(yàn)。老年人老年患者無需調(diào)整劑量（參見老年用藥和藥代動(dòng)力學(xué)）。

不良反應(yīng)

以下有臨床意義的不良反應(yīng)在說明書的其他部分進(jìn)行描述：??骨髓增生異常綜合癥/急性髓性白血病（參見注意事項(xiàng)）??骨髓抑制（參見注意事項(xiàng)）臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)由于臨床試驗(yàn)在不同的條件下完成，無法直接比較一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率和其他藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)率，且試驗(yàn)結(jié)果未必反映實(shí)際應(yīng)用中的不良反應(yīng)率。在入組TALAPRO-2研究的HRR基因突變型mCRPC患者中評(píng)估了本品與恩扎盧胺聯(lián)合治療的安全性（參見臨床試驗(yàn)）。患者被隨機(jī)分配接受本品0.5mg聯(lián)合恩扎盧胺160mg每日一次(n=197)或安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺160mg每日一次(n=199)，持續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。在接受本品治療的患者中，86％的患者暴露6個(gè)月或更長，60％的患者暴露1年以上，18％的患者暴露2年以上。接受本品與恩扎盧胺聯(lián)合治療的患者中有30％發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。在>2％的患者中報(bào)告的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括貧血(9％)和骨折(3％)。1.5％的患者發(fā)生致命不良反應(yīng)，包括感染性肺炎、COVID感染和膿毒癥（各1例患者）。本品與恩扎盧胺聯(lián)合治療組中有10％的患者因不良反應(yīng)而永久停用本品。導(dǎo)致永久停用本品的最常見不良反應(yīng)為貧血(4％)、疲勞、骨折、缺血性心臟病和脊髓壓迫（各1％）。本品與恩扎盧胺聯(lián)合治療組中有58％的患者因不良反應(yīng)而中斷本品給藥。導(dǎo)致本品給藥中斷的最常見不良反應(yīng)為貧血(42％)、中性粒細(xì)胞減少癥(15％)、血小板計(jì)數(shù)降低(9％)和疲勞(5％)。本品與恩扎盧胺聯(lián)合治療組中有52％的患者因不良反應(yīng)而減少本品劑量。導(dǎo)致本品劑量減少的最常見不良反應(yīng)為貧血(43％)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(15％)、血小板計(jì)數(shù)降低(6％)和疲勞(4％)。在接受本品和恩扎盧胺聯(lián)合治療的患者中，最常見(≥10％)的不良反應(yīng)（包括實(shí)驗(yàn)室檢查異常）為血紅蛋白減少、中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、疲勞、血小板減少、鈣含量減少、惡心、食欲減退、鈉減少、磷酸鹽減少、骨折、鎂減少、頭暈、膽紅素升高、鉀減少和味覺倒錯(cuò)。表3和表4分別匯總了TALAPRO-2研究中的最常見不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。在接受本品和恩扎盧胺聯(lián)合治療的患者中，<10％的患者發(fā)生的臨床相關(guān)不良反應(yīng)包括腹痛(9％)、嘔吐(9％)、脫發(fā)(7％)、消化不良(4％)、靜脈血栓栓塞(3％)和口腔黏膜炎(2％)。

禁忌

對(duì)本品成分及輔料有過敏史的患者。

注意事項(xiàng)

骨髓增生異常綜合癥/急性髓性白血病在接受本品治療的患者中，曾報(bào)告有骨髓增生異常綜合癥/急性髓性白血病(MDS/AML)的情況，其中包括死亡病例?？傮w而言，在臨床研究中，接受本品單藥治療的實(shí)體瘤患者中有0.4％(3/788)報(bào)告了MDS/AML。在TALAPRO-2研究中，接受本品聯(lián)合恩扎盧胺治療的511例患者中有2例(0.4％)出現(xiàn)MDS/AML，接受安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺治療的517例患者中有0例(0％)出現(xiàn)MDS/AML（參見不良反應(yīng)）。出現(xiàn)MDS/AML之前，這5例患者接受本品治療的持續(xù)時(shí)間分別為0.3、1、2、3和5年。這些患者大多數(shù)既往接受過鉑類藥物化療和/或其他損傷DNA的療法（包括放射治療）。在患者從既往化療引起的血液學(xué)毒性中充分恢復(fù)之前，不要開始本品治療。使用本品治療期間，每月應(yīng)監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)。如果血液學(xué)毒性持續(xù)存在，則中斷本品給藥并且每周監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)直至恢復(fù)。如果4周內(nèi)血細(xì)胞計(jì)數(shù)水平尚未恢復(fù)，則將患者轉(zhuǎn)至血液科醫(yī)生進(jìn)行進(jìn)一步檢查，包括骨髓分析和采集血樣進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)分析。如果確診MDS/AML，則停用本品。骨髓抑制在接受本品治療的患者中，已報(bào)告有骨髓抑制的情況，包括貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和/或血小板減少癥（參見不良反應(yīng)）。在接受本品單藥治療的患者中，分別有39％、21％和15％的患者報(bào)告了≥3級(jí)的貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。由于貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥而停藥的患者比例分別為0.7％、0.3％和0.3％。在TALAPRO-2研究中接受本品聯(lián)合恩扎盧胺治療的患者中，分別有45％、18％和8％的患者報(bào)告了≥3級(jí)的貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥?？傮w而言，39％的患者(199/511)需要紅細(xì)胞輸注，其中22％(111/511)需要多次輸注。由于貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥而停藥的患者比例分別為7％、3％和0.4％。在患者從既往治療引起的血液學(xué)毒性中充分恢復(fù)之前，不要使用本品治療。使用本品治療期間，應(yīng)每月監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)。如果血液學(xué)毒性未在28天內(nèi)緩解，則停用本品并將患者轉(zhuǎn)至血液科醫(yī)生進(jìn)行進(jìn)一步檢查，包括骨髓分析和采集血樣進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)分析（參見用法用量）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠本品目前批準(zhǔn)用于男性患者的適應(yīng)癥?；趧?dòng)物研究結(jié)果及本品作用機(jī)制（參見藥理毒理），妊娠女性服用本品可能會(huì)造成胚胎-胎兒傷害。尚無妊娠女性服用本品的數(shù)據(jù)，因此無法獲知與藥物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。哺乳本品目前批準(zhǔn)用于男性患者的適應(yīng)癥。目前暫無關(guān)于他拉唑帕利是否分泌至人乳中、藥物對(duì)乳汁生成的影響或藥物對(duì)母乳喂養(yǎng)兒童的影響的數(shù)據(jù)。避孕本品目前批準(zhǔn)用于男性患者的適應(yīng)癥。根據(jù)遺傳毒性和動(dòng)物生殖研究，如果男性患者的女性伴侶有生育能力或已受孕，建議其在本品治療期間以及末次給藥后4個(gè)月內(nèi)使用有效的避孕措施（參見藥理毒理）。生育力根據(jù)動(dòng)物研究，本品可能損害男性的生育能力（參見藥理毒理）。

兒童用藥

尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。

老年用藥

在TALAPRO-2研究中，197例接受本品治療的患者中，77％的患者≥65歲，30％的患者≥75歲。未觀察到這些老年患者與年輕患者使用本品的安全性或有效性存在總體差異。

藥物相互作用

P-gp抑制劑的影響尚未研究本品與恩扎盧胺聯(lián)合用藥時(shí)同時(shí)使用P-gp抑制劑對(duì)他拉唑帕利暴露量的影響。本品與強(qiáng)效P-gp抑制劑合用時(shí)會(huì)導(dǎo)致他拉唑帕利暴露量的增加（參見臨床藥理），應(yīng)避免伴隨使用強(qiáng)效P-gp抑制劑，包括但不限于胺碘酮、卡維地洛、克拉霉素、考比司他、達(dá)蘆那韋、決奈達(dá)隆、紅霉素、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、拉帕替尼、洛匹那韋、普羅帕酮、奎尼丁、雷諾嗪、利托那韋、沙奎那韋、特拉匹韋、替拉那韋和維拉帕米。當(dāng)必須與P-gp抑制劑同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)是否增加，并根據(jù)建議針對(duì)不良反應(yīng)調(diào)整劑量（參見用法用量）。P-gp誘導(dǎo)劑的影響與利福平合用時(shí)，不需要調(diào)整他拉唑帕利的劑量（參見臨床藥理）。尚未開展其他P-gp誘導(dǎo)劑對(duì)他拉唑帕利暴露量影響的研究。其他P-gp誘導(dǎo)劑（包括但不限于卡馬西平、苯妥英和圣約翰草）可能會(huì)降低他拉唑帕利的暴露量。BCRP抑制劑的影響本品與BCRP抑制劑同時(shí)使用可能會(huì)增加他拉唑帕利的暴露量（參見臨床藥理），這可能會(huì)增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)本品與BCRP抑制劑同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)是否增加，并根據(jù)建議針對(duì)不良反應(yīng)調(diào)整劑量（參見用法用量）。降酸劑的影響群體PK分析表明，與降酸劑（包括質(zhì)子泵抑制劑、組胺受體2拮抗劑[H2RA]或其他降酸劑）合用時(shí)，他拉唑帕利的吸收未受到顯著影響。

藥物過量

沒有針對(duì)本品藥物過量的特定治療方法，并且尚未確定藥物過量的癥狀。如果用藥過量，應(yīng)停用本品治療，考慮洗胃，遵循一般支持措施，并對(duì)癥治療。

臨床藥理

作用機(jī)制參見藥理毒理相關(guān)內(nèi)容。藥效學(xué)尚未充分表征本品的安全性和有效性的暴露-效應(yīng)關(guān)系和藥效學(xué)應(yīng)答的時(shí)程。心臟電生理學(xué)本品在1mg劑量下不會(huì)大幅延長QTc（即>20ms）。藥代動(dòng)力學(xué)患者每日一次口服1mg本品單藥之后，他拉唑帕利穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均[變異系數(shù)百分比（CV％）]AUC和最大觀測(cè)血漿濃度（Cmax）分別為208(37％)ng.hr/mL和16.4(32％)ng/mL。平均（CV％）穩(wěn)態(tài)Ctrough為3.53(61％)ng/mL?；颊呗?lián)合恩扎盧胺每日一次口服本品0.5mg（前列腺癌患者推薦劑量）后，平均（CV％）穩(wěn)態(tài)Ctrough范圍為3.29至3.68ng/mL（45％-48％）。他拉唑帕利的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）在0.025mg至2mg范圍內(nèi)呈線性。他拉唑帕利每日一次口服1mg后的中位蓄積比范圍介于2.3至5.2之間。單獨(dú)用藥時(shí)，他拉唑帕利血漿濃度在2至3周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，與恩扎盧胺聯(lián)合用藥時(shí)在9周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。吸收達(dá)到Cmax的中位時(shí)間（Tmax）通常在給藥后1至2小時(shí)。食物影響在隨高脂肪、高熱量食物（大約800至1000卡路里，其中150、250和500至600卡路里分別來自蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪）后單次服用0.5mg本品之后，藥物平均Cmax降低46％，中位Tmax從1小時(shí)延遲至4小時(shí)，AUC未發(fā)生顯著變化。分布他拉唑帕利的平均表觀分布容積為420L。在體外，他拉唑帕利的蛋白結(jié)合率為74％，與他拉唑帕利濃度無關(guān)。清除本品的平均終末血漿半衰期（±標(biāo)準(zhǔn)差）為90（±58）小時(shí)，平均表觀口服清除率（受試者間變異性）為6.45L/h(31％)。代謝他拉唑帕利在肝臟內(nèi)的代謝程度極低。已確定的代謝途徑包括單氧化、脫氫、單-去氟-他拉唑帕利的半胱氨酸結(jié)合反應(yīng)和葡萄糖苷酸結(jié)合反應(yīng)。排泄他拉唑帕利的主要清除途徑是經(jīng)尿液排泄。尿液總放射性給藥劑量的他拉唑帕利的回收率約為68.7％（54.6％為原型），糞便中的回收率為19.7％（13.6％為原型）。特殊人群年齡（18至88歲）、性別、種族（361名白人、41名亞洲人、16名黑人、9名其他種族、63名未報(bào)告種族）、體重（36kg至162kg）和輕度至重度肝功能損傷對(duì)他拉唑帕利的PK無臨床意義的影響。腎損害患者輕度腎損害（eGFR60–89mL/min/1.73m2）對(duì)他拉唑帕利藥代動(dòng)力學(xué)無有臨床意義的影響。與腎功能正常(eGFR≥90mL/min/1.73m2)受試者相比，中度腎損害（eGFR30–59mL/min/1.73m2）受試者的他拉唑帕利穩(wěn)態(tài)總暴露量(AUC)增加43％，重度腎損害（eGFR15–29mL/min/1.73m2）受試者增加163％。與腎功能正常的受試者相比，中度腎損害受試者的他拉唑帕利穩(wěn)態(tài)峰濃度(Cmax)增加了32％，重度腎損害受試者增加了89％。與恩扎盧胺聯(lián)合給藥時(shí)，中度和重度腎損害患者中他拉唑帕利AUC出現(xiàn)相似的增加。尚未在需要血液透析的患者中進(jìn)行他拉唑帕利的PK研究。沒有證據(jù)表明他拉唑帕利的蛋白結(jié)合與腎功能之間存在關(guān)系。藥物間相互作用研究臨床研究P-gp抑制劑的影響：P-gp抑制劑（伊曲康唑）與本品0.5mg單次給藥合用時(shí)，他拉唑帕利的AUC和Cmax分別增加約56％和40％。與胺碘酮、卡維地洛、克拉霉素、伊曲康唑和維拉帕米這些P-gp抑制劑合用時(shí)，他拉唑帕利暴露量增加45％。與其他P-gp抑制劑（包括阿奇霉素、阿托伐他汀、地爾硫?、非洛地平、氟伏沙明和槲皮素）合用時(shí)，他拉唑帕利的藥代動(dòng)力學(xué)未出現(xiàn)有臨床意義的影響。P-gp誘導(dǎo)劑的影響：P-gp誘導(dǎo)劑（利福平）與本品1mg單次給藥合用時(shí)，他拉唑帕利Cmax增加37％，但AUC不受影響。降酸劑的影響：與降酸劑（包括質(zhì)子泵抑制劑[PPI]、組胺受體2拮抗劑[H2RA]或其他降酸劑）合用對(duì)他拉唑帕利的吸收沒有影響。恩扎盧胺：恩扎盧胺與本品聯(lián)合給藥可使他拉唑帕利暴露量增加約2倍。體外研究轉(zhuǎn)運(yùn)體：他拉唑帕利是P-gp和BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，但不是OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、BSEP、MATE1或MATE2-K的底物。他拉唑帕利不是P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、BSEP、MATE1或MATE2-K的抑制劑。CYP酶：他拉唑帕利不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4/5的抑制劑。他拉唑帕利不是CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4的誘導(dǎo)劑。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)：他拉唑帕利不是UGT同工酶（1A1、1A4、1A6、1A9、2B7和2B15）的抑制劑。遺傳藥理學(xué)未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)

TALAPRO-2(NCT03395197)研究是一項(xiàng)評(píng)估他拉唑帕利與恩扎盧胺聯(lián)合治療的療效的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多隊(duì)列試驗(yàn)，399例HRR基因突變型(HRRm)mCRPC患者以1:1的比例隨機(jī)接受恩扎盧胺160mg每日一次聯(lián)合他拉唑帕利0.5mg或安慰劑每日一次給藥，直至出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進(jìn)展。所有患者均接受了GnRH類似物或既往接受過雙側(cè)睪丸切除術(shù)，且在既往雄激素剝奪治療期間出現(xiàn)了進(jìn)展。可入組既往接受過CYP17抑制劑或多西他賽治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌的患者(mCSPC)。使用基于實(shí)體瘤組織或基于循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)的下一代測(cè)序技術(shù)前瞻性地測(cè)定HRR基因的突變狀態(tài)。要求患者至少攜帶直接或間接涉及HRR通路的12個(gè)基因（ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2或RAD51C）中的至少1個(gè)突變基因。按既往接受CYP17抑制劑或多西他賽治療（是/否）進(jìn)行隨機(jī)化分層。中位年齡為70歲（范圍：41-90）；100％為男性；68％為白人，21％為亞洲人，2.8％為黑人，0.8％為其他，7％為不詳/未報(bào)告；12％為西班牙裔/拉丁美洲裔；基線ECOG體力狀態(tài)為0(62％)或1(38％)。39％的患者僅患有骨疾病；15％患有內(nèi)臟性疾病。在mCSPC患者中，29％的患者曾接受過多西他賽治療，9％的患者既往接受過CYP17抑制劑治療。最常見發(fā)生突變的HRR基因(>5％)（包括共發(fā)生突變）為：BRCA2(34％)、ATM(22％)、CDK12(19％)、CHEK2(18％)和BRCA1(6％)。主要療效結(jié)果指標(biāo)為BICR根據(jù)RECIST1.1版和前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組(PCWG3)（骨）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的影像學(xué)無進(jìn)展生存期(rPFS)。另一個(gè)療效結(jié)果指標(biāo)是OS。在預(yù)先設(shè)定的中期分析中，與安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺治療相比，隨機(jī)分配至接受他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺治療在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著改善患者rPFS。在既往接受或未接受過CYP17抑制劑或多西他賽治療的患者中觀察到一致的rPFS結(jié)果。在rPFS分析之時(shí)，OS數(shù)據(jù)尚未成熟（觀察到24％的死亡事件）。表5和圖1提供了療效結(jié)果。

藥理毒理

藥理作用他拉唑帕利是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP，包括PARP1和PARP2）抑制劑，該酶在DNA修復(fù)中發(fā)揮作用。攜帶DNA修復(fù)基因（包括BRCA1和BRCA2）缺陷的癌細(xì)胞系的體外試驗(yàn)顯示，他拉唑帕利誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA復(fù)合物的形成，從而導(dǎo)致DNA損傷、細(xì)胞增殖減少和細(xì)胞凋亡。他拉唑帕利在攜帶突變BRCA1和BRCA2或野生型BRCA1和BRCA2的患者來源的乳腺癌異種移植瘤模型中可見抗腫瘤活性。毒理研究遺傳毒性他拉唑帕利Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性。他拉唑帕利人外周血淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陽性。這種致染色體斷裂性與他拉唑帕利的主要藥理作用導(dǎo)致的基因組不穩(wěn)定性一致，提示其對(duì)人具有潛在的遺傳毒性。生殖毒性他拉唑帕利尚未進(jìn)行生育力試驗(yàn)。在長達(dá)3個(gè)月的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，大鼠在≥0.04mg/kg/天和犬在≥0.01mg/kg/天劑量下（分別約為臨床推薦劑量1mg/天暴露量AUC的1.0倍和0.2倍）可見給藥相關(guān)的睪丸和附睪毒性，包括器官重量降低、管腔內(nèi)細(xì)胞碎片、精子減少和變性/萎縮。大鼠在≥1mg/kg/天劑量下（約為臨床推薦劑量1mg/天AUC的9.5倍）可見卵巢卵泡閉鎖。在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠在器官發(fā)生期經(jīng)口給予他拉唑帕利0.015、0.05和0.15mg/kg/天。他拉唑帕利在≥0.015mg/kg/天劑量下（約為臨床推薦劑量1mg/天AUC的0.24倍）可導(dǎo)致胚胎-胎仔死亡。0.015mg/kg/天劑量下可見胎仔體重降低、胎仔畸形（眼球凹陷、小眼、胸骨裂開和頸椎弓融合）和結(jié)構(gòu)變異（包括胸骨節(jié)、頭骨、肋骨和椎骨的畸形或不完全骨化）發(fā)生率增加。致癌性他拉唑帕利尚未進(jìn)行致癌性研究。

貯藏

密封，不超過30°C保存。請(qǐng)將本品放在兒童不能接觸的地方。

包裝

高密度聚乙烯瓶裝。30粒/瓶，1瓶/盒。

有效期

48個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20240111

批準(zhǔn)文號(hào)

0.1mg：國藥準(zhǔn)字HJ202401210.25mg：國藥準(zhǔn)字HJ202401220.35mg：國藥準(zhǔn)字HJ202401230.5mg：國藥準(zhǔn)字HJ20240124

上市許可持有人

名稱：PfizerEuropeMAEEIG注冊(cè)地址：BoulevarddelaPlaine17,1050Bruxelles,Belgium

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：ExcellaGmbH&Co.KG生產(chǎn)地址：NürnbergerStrasse1290537FeuchtGermany

境內(nèi)聯(lián)系人

名稱：輝瑞投資有限公司注冊(cè)地址：上海市南京西路1168號(hào)中信泰富廣場(chǎng)36層郵政編碼：200041電話：021-22316800產(chǎn)品咨詢熱線：4009100055