藥品名稱

通用名稱:利魯唑口服混懸液
英文名稱:RiluzoleOralSuspension

成分

本品主要成份為利魯唑。 化學名稱：2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑 分子式：C8H5F3N2OS 分子量：234.20 pH值：7.5～9.5 本品處方中不含抑菌劑。

性狀

本品為淺棕色，搖勻后為不透明的均勻混懸液。

適應癥

本品適用于延長肌萎縮側索硬化(ALS)患者的生命或延長其發(fā)展至需要機械通氣支持的時間。 臨床試驗已經(jīng)證明利魯唑可延長ALS患者的存活期。存活的定義為不需插管進行機械通氣也未接受氣管切開的存活患者。 沒有證據(jù)表明利魯唑對運動功能、肺功能、肌束震顫、肌力和運動癥狀具有治療作用。在晚期ALS患者中利魯唑未顯示出療效。 僅在ALS中研究了利魯唑的安全性和有效性。因此，利魯唑不得用于任何其他類型的運動神經(jīng)元病。

規(guī)格

300ml:1.5g

用法用量

具有運動神經(jīng)元病治療經(jīng)驗的?？漆t(yī)師才可啟用本品治療。 劑量 成人和老年人： 成人或老年人每日推薦劑量為100mg(每12小時50mg)。增加每日劑量并不能顯著提高預期益處。推薦每天分兩次給藥，每次給藥10ml(10ml相當于50mg利魯唑)。如漏服一次，按原計劃時間服用下一次。根據(jù)藥代動力學數(shù)據(jù)，本品在老年人群中使用無特殊說明。 兒童： 由于缺乏利魯唑治療兒童或青少年任何神經(jīng)退行性疾病的安全性和有效性的數(shù)據(jù)，故不建議兒童使用本品。 腎功能損傷患者： 由于未在腎功能損傷患者中進行重復給藥研究，故不建議該類人群使用本品(參見[注意事項])。 肝功能損傷患者：參見禁忌、注意事項和藥代動力學。 給藥方法 本品不需要其他液體進行稀釋，搖勻后口服給藥。通過帶刻度的給藥注射器進行給藥。 應在餐前至少1小時或餐后2小時給藥，給藥前將藥瓶輕輕搖晃至少30s。給藥前和給藥期間需測定血清轉氨酶水平。

不良反應

安全性特征總結 在利魯唑治療ALS患者的Ⅲ期臨床研究中，最常報道的不良反應為乏力、惡心、肝功能檢查異常。 不良反應匯總表 使用以下標準對下文列舉的不良反應進行分類：十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100至＜1/10)；偶見(≥1/1000至＜1/100)；罕見(≥1/10000至＜1/1000)；十分罕見(＜1/10000)；未知(無法從可用數(shù)據(jù)中評估)。 選擇性不良反應的描述 肝膽疾?。?ALT升高通常發(fā)生于利魯唑治療的前三個月內；其升高通常是一過性的，且當治療繼續(xù)時，其水平在2至6個月內恢復至低于正常上限2倍，這些增高可伴有黃疸。在臨床試驗中ALT升高超過正常范圍上限5倍的患者(n=20)中止治療后ALT水平在2-4個月內恢復至正常范圍上限2倍以下(參見[注意事項])。 研究數(shù)據(jù)表明：亞洲患者可能更易出現(xiàn)肝功能檢查異?！獊喼藁颊邽?.2％(194/5995)，高加索患者為1.8％(100/5641)。

禁忌

-對利魯唑或其任何成份過敏的患者 -肝臟疾病或基線轉氨酶高于正常上限3倍者。 -妊娠或哺乳期。

注意事項

肝損害： 利魯唑慎用于肝功能異?；颊呋蜓遛D氨酶(ALT、AST升至正常上限(ULN)3倍)、膽紅素和/或γ-谷氨酰胺轉移酶(GGT)輕度升高的患者。肝功能檢測的基線增高(尤其是膽紅素升高)須禁止利魯唑的使用(參見[不良反應])。 因為有肝炎的風險，在利魯唑治療前和治療期間需測定血清轉氨酶，包括ALT。在治療的前3個月，需每月檢測ALT，在第1年每3個月檢測一次，以后每年一次。對于發(fā)生ALT水平增高的患者，需進行更為頻繁的ALT水平檢測。 若ALT水平增加至5倍ULN，須停止利魯唑治療。在發(fā)生ALT增加至5倍ULN的患者尚無減量或再次給藥的經(jīng)驗。不推薦利魯唑在這種情況的患者中再次給藥。 若出現(xiàn)肝功能障礙的跡象(如膽紅素升高)，則停止使用本品。與其他肝毒性藥物合并使用可能會增加肝毒性風險(參見[藥物相互作用])。 中性粒細胞缺乏癥； 應當提醒患者向其醫(yī)生報告所有的發(fā)熱疾病。發(fā)熱疾病的報告提醒醫(yī)生檢查白細胞計數(shù)，在中性粒細胞減少情況下停止利魯唑的治療(參見[不良反應])。 間質性肺?。?已有接受利魯唑治療報告間質性肺病的病例，其中一部分為嚴重病例(參見[不良反應])。如果出現(xiàn)呼吸癥狀，例如干咳和/或呼吸困難，應進行胸部X線檢查，如果有提示間質性肺病的發(fā)現(xiàn)(例如兩側肺彌散不透明)，應立即停用利魯唑。在大多數(shù)報道病例中，停藥和對癥治療后，癥狀消除。 腎損害： 在中度或重度慢性腎功能不全(肌酐清除率在10-50mL/min)的患者和健康志愿者單次口服50mg利魯唑給藥后，其藥代動力學參數(shù)無顯著差異。本品不應用于腎功能損害的患者，因為在此人群中尚未進行重復給藥研究。 對駕車和使用機器能力的影響： 須警告患者有頭暈或眩暈的可能，建議在發(fā)生這些癥狀時不要駕車或操作機器。 尚無對駕車或使用機器影響的研究。 產(chǎn)品含有液體山梨醇(E420)，因此患有果糖不耐受罕見遺傳病的患者不可服用此藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦用藥 風險總結 目前還沒有關于孕婦服用利魯唑的研究，病例報告不足以說明藥物相關風險。肌萎縮側索硬化患者重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風險尚不清楚。 在妊娠動物口服利魯唑的研究中，在臨床相關劑量下觀察到發(fā)育毒性(胚胎/子代存活力、生長及功能發(fā)育降低)。根據(jù)這些結果，應告知女性患者妊娠期間使用本品可能對胎兒造成風險。 哺乳期用藥 風險總結 目前尚不清楚利魯唑是否會排泄入人類的乳汁。在哺乳大鼠的乳汁中檢測到利魯唑或其代謝物。應提醒哺乳期婦女很多藥物會排泄入人乳，哺乳期嬰兒發(fā)生來自本品的嚴重不良反應的可能性尚不清楚。

兒童用藥

由于利魯唑應用于兒童或青少年中的有關神經(jīng)變性作用的有效性和安全性尚未確立，因此不推薦兒童使用本品。

老年用藥

根據(jù)藥代動力學資料，老年人應用本品沒有特殊說明。 在利魯唑的臨床研究中，30％的患者為65歲及以上。這些患者與年輕患者間在安全性或有效性方面總體上未觀察到差異，其他臨床經(jīng)驗報道也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者在治療反應方面存在差異，但不能排除一些老年患者的敏感性較高。

藥物相互作用

尚無臨床研究以評估利魯唑與其他藥品的相互作用。 使用人肝臟微粒體制劑進行的體外研究顯示CYP1A2是參與利魯唑初始氧化代謝的主要同工酶。CYP1A2的抑制劑(如咖啡因、雙氯芬酸、地西泮、尼麥角林、氯米帕明、丙咪嗪、氟伏沙明、非那西丁、茶堿、阿米替林和喹諾酮類)可潛在降低利魯唑的消除率，而CYP1A2的誘導劑(如香煙、炭烤食品、利福平、奧美拉唑)可增加利魯唑的清除率。 ALS患者的臨床試驗排除了合并使用潛在肝毒性藥物(如別嘌呤醇、甲基多巴、磺胺吡啶)的患者。接受本品治療的患者服用其他肝毒性藥物可能會增加肝毒性的風險。

藥物過量

在孤立病例中曾觀察到神經(jīng)和精神癥狀、急性中毒性腦病伴木僵、昏迷、高鐵血紅蛋白血癥。 若出現(xiàn)藥物過量，需進行對癥和支持治療。 采用亞甲藍治療后可迅速逆轉高鐵血紅蛋白血癥。

臨床試驗

本品的有效性是基于比較本品與利魯唑口服片劑的生物利用度研究。 利魯唑的有效性在兩項研究(研究1和2)中得到證實，這些研究評價了肌萎縮側索硬化癥(ALS)患者每日兩次給藥50mg利魯唑口服片劑。兩項研究均包括家族性或散發(fā)性ALS患者，病程小于5年，基線用力肺活量大于或等于正常值的60％。 研究1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，其納入了155例ALS患者?；颊唠S機接受利魯唑50mg每日兩次(n=77)或安慰劑(n=78)，并隨訪至少13個月(最長可達18個月)。臨床終點指標為至患者接受氣管切開術或死亡的時間。 與安慰劑相比，接受利魯唑治療的患者達到患者接受氣管切開術或死亡的時間更長。與安慰劑相比，接受利魯唑治療的患者的存活率早期增加。圖1顯示了到達死亡或接受氣管切開術時間的存活曲線?？v軸表示在治療開始(橫軸)后的不同時間尚未進行氣管切開術且存活的個體的比例。盡管按照研究方案規(guī)定的分析方法進行評價時，這些存活曲線未顯示出統(tǒng)計學顯著差異(Logrank檢驗p=0.12)，但另一種恰當?shù)姆治龇椒▍s發(fā)現(xiàn)了差異的統(tǒng)計學顯著性(Wilcoxon檢驗p=0.05)。如圖1所示，該研究顯示接受利魯唑治療的患者的存活率有早期增加。在研究期間達到需要氣管切開術或死亡終點的患者中，每日兩次給藥利魯唑50mg與安慰劑組之間的中位生存期差異約為90天。 圖1研究1中ALS患者至氣管切開術或死亡的時間(Kaplan-Meier生存率曲線) 研究2是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，其納入了959例ALS患者?；颊唠S機接受利魯唑50mg每日兩次給藥(n=236)或安慰劑(n=242)，并隨訪至少12個月(最長可達18個月)。臨床終點指標為至患者接受氣管切開術或死亡的時間。 與安慰劑相比，接受利魯唑治療的患者達到患者接受氣管切開術或死亡的時間更長。圖2顯示了隨機接受每日100mg利魯唑治療或安慰劑的患者到達死亡或接受氣管切開術時間的存活曲線。盡管按照研究方案規(guī)定的分析方法進行評價時，這些存活曲線未顯示出統(tǒng)計學顯著差異(Logrank檢驗p=0.076)，但另一種恰當?shù)姆治龇椒▍s發(fā)現(xiàn)了差異的統(tǒng)計學顯著性(Wilcoxon檢驗p=0.05)。圖2中未顯示利魯唑50mg/day(推薦日劑量的一半)的結果，因為其與安慰劑無法在統(tǒng)計學上區(qū)分，也未顯示利魯唑200mg/day(推薦日劑量的兩倍)的結果，因為其與100mg每天的結果也無法區(qū)分。在研究期間達到需要氣管切開術或死亡終點的患者中，每日兩次給藥利魯唑50mg與安慰劑組之間的中位生存期差異約為60天。 盡管兩項研究中利魯唑均改善了存活率，但對肌力和神經(jīng)功能的檢測指標未呈現(xiàn)有利結果。 圖2研究2中ALS患者至氣管切開術或死亡的時間(Kaplan-Meier生存率曲線)

藥理毒理

藥理作用 利魯唑在肌萎縮側索硬化癥(ALS)患者中發(fā)揮治療作用的機制尚不清楚。 毒理研究 遺傳毒性 利魯唑Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤Tk試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠體內細胞遺傳學試驗和小鼠體內微核試驗結果均為陰性。 利魯唑主要活性代謝產(chǎn)物N-羥基利魯唑體外小鼠淋巴瘤Tk試驗和體外小鼠淋巴瘤細胞微核試驗結果為陽性；HPRT基因突變試驗、Ames試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠體內微核試驗結果為陰性。 生殖毒性 雄性大鼠于交配前至交配成功、雌性大鼠于交配前至整個妊娠期和哺乳期經(jīng)口給予利魯唑3、8、15mg/kg/天，高劑量下可見生育力指數(shù)下降、胚胎-胎仔死亡率升高，子代出生后存活率、生長和功能發(fā)育降低，該劑量也可見母體毒性。生育力、早期胚胎發(fā)育、圍產(chǎn)期發(fā)育毒性的無影響劑量為8mg/kg/天(以mg/m2計，約相當于人每日推薦劑量100mg)。 妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予利魯唑3、9、27mg/kg/天，高劑量可抑制胎仔生長(體重和身長)，胚胎-胎仔發(fā)育毒性的無影響劑量為9mg/kg/天(以mg/m2計，約相當于人每日推薦劑量100mg)。妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予利魯唑3、10、60mg/kg/天，高劑量下胚胎-胎仔死亡率升高，且高、中劑量下可見胎仔體重降低和形態(tài)變異增加，胚胎-胎仔發(fā)育毒性的無影響劑量為3mg/kg/天(以mg/m2計，低于人每日推薦劑量100mg)。大鼠和兔在高劑量下均可見母體毒性。 致癌性 小鼠和大鼠分別連續(xù)2年經(jīng)口給予利魯唑達20mg/kg/天、10mg/kg/天(以mg/m2計，約相當于人每日推薦劑量100mg)，未見致癌性。

臨床藥理

在健康男性志愿者中，通過單一劑量口服25-300mg利魯唑片和每日兩次重復口服25-100mg對利魯唑片的藥代動力學進行評估。其血藥濃度水平的升高與劑量呈線性關系，其藥代動力學特性是非劑量依賴性的。 重復劑量給藥時(50mg利魯唑片，每日兩次，10天療程)，利魯唑原形在血漿中蓄積至單次給藥的2倍，并于5日內達到穩(wěn)態(tài)期。 吸收 利魯唑片口服給藥后，吸收迅速，并在60到90min內達到最大血漿濃度(Cmax=173±72(sd)ng/m1)。大約劑量的90％被吸收，絕對生物利用度為60±18％。 在高脂飲食的同時服用利魯唑，其吸收率及吸收程度下降(Cmax降低44％，AUC降低17％)。 在生物等效性研究中，利魯唑50mg片劑和本品給藥后的AUC具有生物等效性(幾何均值比：106.84％；90％置信區(qū)間：96.98-117.71％)。利魯唑口服混懸液給藥后，吸收更快速(Tmax約為30min)，Cmax約比利魯唑片給藥后高20％(幾何均值比：122.32％；90％置信區(qū)間：103.28-144.88％)。 分布 利魯唑在體內廣泛分布，可通過血腦屏障。利魯唑的分布容積約為245±69L(3.4L/kg)。利魯唑的蛋白結合率約為97％，其主要與血清白蛋白及脂蛋白結合。 代謝或生物轉化 利魯唑主要以原形存在于血漿中，并由細胞色素P450廣泛代謝繼而糖脂化，在體外試驗中使用人肝臟制劑開展的研究表明細胞色素P4501A2是參與利魯唑代謝的主要同工酶。在尿液中鑒定到的代謝產(chǎn)物有3種酚類衍生物、1種脲基衍生物和原形利魯唑。 已鑒別和非結合的代謝產(chǎn)物在動物中不顯示利魯唑的藥效特性，因此在人體中未做研究。 排泄 消除半衰期范圍在9到15小時。利魯唑主要從尿液中排出。 尿中總排泄率為劑量的90％。葡萄糖醛酸衍生物占尿中代謝產(chǎn)物的85％以上，僅有劑量2％的利魯唑以原形存在于尿中。 特殊人群 腎功能損傷患者： 在中度或重度慢性腎功能不全的患者(肌酐清除率在10到50ml/min之間)和健康志愿者中利魯唑50mg單次口服給藥后，藥代動力學參數(shù)無明顯差異。 老年人： 在老年人(＞70歲)中利魯唑多次口服給藥(50mg利魯唑每天兩次治療4.5天)的藥代動力學參數(shù)不受影響。 肝功能損傷患者： 利魯唑50mg單次口服給藥后，輕度和中度慢性肝功能不全患者的AUC分別約增加1.7倍和3倍。 人種： 在健康的日本和高加索成年男性中進行了一項臨床研究，每天兩次給藥8天后，評價利魯唑及其代謝產(chǎn)物N-羥基利魯唑的藥代動力學。在日本和高加索受試者中，沒有發(fā)現(xiàn)利魯唑及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學參數(shù)有人種間的差異。 性別： 利魯唑在女性中的平均AUC約比男性患者高45％。對本品和利魯唑片進行了生物等效性研究。結果表明，這兩種制劑在女性受試者中呈現(xiàn)生物等效性，而在男性受試者中，觀察到Cmax和AUC暴露較高，預期無臨床重要意義。 吸煙者： 吸煙者中利魯唑的清除率比非吸煙者高20％。

貯藏

遮光，不超過25℃密閉保存。 首次打開后15天內使用。首次開瓶15天后丟棄任何剩余的未使用藥液。

包裝

采用琥珀色玻璃瓶（III型）包裝，配有兒童防護螺旋蓋和注射器適配器。 每瓶裝300ml,每盒裝1瓶，盒內配有10ml口服給藥注射器。

有效期

36個月

執(zhí)行標準

JX20220060

批準文號

國藥準字HJ20220053

上市許可持有人及生產(chǎn)企業(yè)

ITALFARMACO,S.A.